Весной 334 г. до н. э. греко-македонская армия переправилась через Геллеспонт. Она была невелика, но хорошо организована: в ней насчитывалось 30 тыс. человек пехоты и 5 тыс. всадников. Главную массу пехоты составляли тяжеловооружённые: македонская фаланга, греческие союзники и наёмники. Часть гетеров и несколько тысяч человек пехоты Александр оставил в Македонии под командой одного из выдающихся полководцев старшего поколения — Антипатра. Первая встреча с противником произошла недалеко от Геллеспонта, на реке Граник, в мае 334 г. до н. э. В ней решающую роль сыграла македонская конница. Захваченных в плен греческих наёмников, находившихся на службе у персов (около 2 тыс. человек), Александр обратил в рабство и отправил в Македонию, поскольку греки, находившиеся на персидской службе, на Коринфском конгрессе были объявлены изменниками общему делу. Победа при Гранике сделала возможным дальнейшее продвижение по побережью Малой Азии. Большая часть греческих полисов добровольно подчинилась македонянам, однако были и исключения. Особенно упорно сопротивлялись Милет и Галикарнас. Внешняя ориентация греческих городов в Малой Азии определялась борьбой партий в этих городах, наличием или отсутствием персидских военных сил и греческих наёмников. Наёмники оказывали войскам Александра ожесточённое сопротивление.Лишь постепенно, в результате успеха похода македонской армии, греческие наёмники поняли, что им выгоднее служить македонскому царю, чем сражаться против него. Завоевание Малой Азии свелось главным образом к захвату побережья, основных военных и торговых путей и установлению общего контроля над местным управлением и финансами. Через горные проходы войска Александра двинулись в Северную Сирию. Встреча с персами и новое крупное сражение произошли осенью 333 г. до н. э. при Иссе, в узкой долине между морем и горами. Позиция персидских войск, во главе которых стоял сам Дарий, была сильна, так как отрезала македонское войско от его тыла, а труднопроходимая местность облегчала оборону, хотя, с другой стороны, мешала персам использовать своё численное превосходство. Македоняне стремительным натиском правого фланга достигли успеха. Дарий бежал, бросив весь свой обоз; его мать, жена и дети оказались во власти Александра. Победители захватили громадную добычу. Александр отверг мирные предложения, с которыми обратился к нему персидский царь, и быстро двинул свои войска к югу — в Южную Сирию, Палестину и Нильскую долину.
