Длина 4740 км (по др. данным — 3970 км), площадь бассейна 1370 тыс. км² (из них около 10 тыс. км² в пределах Канады) — около 1/6 территории страны, самая длинная река США.Образуется на юго-востоке Монтаны путем слияния трех рек — Джефферсон, Галлатин и Мэдисон, берущих начало на восточных склонах Скалистых гор в районе Йеллоустонского национального парка. Большая часть верхнего течения от истока до устья р. Милк — в Скалистых горах, где река местами течёт в ущельях и образует пороги. В среднем течении пересекает плато Миссури в глубокой долине с крутыми склонами. Вода очень мутная, грязно-бурого цвета. Здесь сооружен ряд крупных плотин, превративших реку в цепь длинных извилистых водохранилищ. В нижнем течении, расположенном в пределах Центральных равнин, русло извилистое и неустойчивое, широкая пойма обвалована для защиты от наводнений. Река протекает через штаты Монтана, Северная Дакота и Южная Дакота, служит границей Айовы, Канзаса и Небраски. Главные притоки: правые — Йеллоустон, Малая Миссури, Шайенн, Платт, Осейдж, Канзас, левые — Милк, Биг-Су.
